自2020年新冠傳染病爆發(fā)以來，生物制藥/生物工藝行業(yè)在進行有效的應(yīng)對過程中，也加劇了供應(yīng)鏈挑戰(zhàn)、人才短缺和行業(yè)區(qū)域化等問題，同時產(chǎn)生了新的戰(zhàn)略發(fā)展需求。2021年在BioPlan Associates發(fā)表的18th Annual Report and Survey of Biopharmaceutical Manufacturing Capacity and Production，通過對包括25個國家的生物工藝行業(yè)單位的140名決策者（包括生物藥企和CDMO公司）和100名供應(yīng)商調(diào)查采訪，對生物工藝工業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀和趨勢進行了討論。
生物工藝行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀
目前全球行業(yè)機構(gòu)、資本和藥企都在對生物制藥行業(yè)生產(chǎn)設(shè)施進行大量資源投入，生物工藝產(chǎn)能和生產(chǎn)能力也在不斷提高。但需注意的是，生物藥物的高成本以及政府實施的價格控制，會繼續(xù)對該行業(yè)構(gòu)成威脅。
BioPlan的Top 1000 Global Biopharmaceuticals Facilities Index統(tǒng)計追蹤顯示，目前全球生物工藝產(chǎn)能約為1730萬升，包括1625個生物制藥/生物工藝設(shè)施，美國562個，中國224個，印度109個，德國83個，法國38個，日本36個，加拿大35個，比利時26個，意大利23個，瑞典22個，俄羅斯21個，巴西20個，丹麥17個，奧地利15個，西班牙12個，馬來西亞10個，阿根廷7個，墨西哥7個，南非7個，泰國6個，愛爾蘭6個，埃及5個，古巴5個。
全球大部分生物工藝產(chǎn)能集中在數(shù)量相對較小的大型生產(chǎn)基地中，前100個的生產(chǎn)基地產(chǎn)能約占全球占比三分之二。其中區(qū)域分析顯示：美國/北美產(chǎn)能約為549.6萬升（占比31.7%），同時擁有最多的CMO，包括涌現(xiàn)大量針對新型療法CGT的CMO。歐洲產(chǎn)能約為598.3萬升（占比34.7%）。亞洲和其它產(chǎn)能約為582.6萬升（占比33.6%），亞洲在數(shù)量上正接近美國，但其平均產(chǎn)能仍然較低，并存在高度集中，如韓國Celltrion和Samsung。
全球生物工藝生產(chǎn)能力也在繼續(xù)逐步提高，主要是在于上游表達量的提高，下游純化回收率的提升較小。2008年至2021年，商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的平均表達量由1.95g/L提高至2.65g/L，年增長率為2.4%；臨床后期生產(chǎn)規(guī)模的平均表達量由1.96g/L提高至3.08g/L，年增長率為3.5%。
生物工藝行業(yè)發(fā)展趨勢
生物新藥/生物類似藥持續(xù)增長
在全球生物制藥行業(yè)，美國繼續(xù)保持行業(yè)領(lǐng)先地位，更加重視創(chuàng)新、研發(fā)、工藝開發(fā)和臨床生產(chǎn)，擁有最多的生物工藝設(shè)施數(shù)量，同時亞洲等新興地區(qū)也在快速發(fā)展。全球目前有越來越多的生物新藥、生物類似藥進入市場，生物制藥產(chǎn)業(yè)已進入成熟階段，同時許多新參與者通過生物類似藥進入生物制藥行業(yè)，并建設(shè)新的生產(chǎn)基地。
FDA生物藥的批準一直在穩(wěn)步增長，2020年，F(xiàn)DA（包括EUA）批準了29種生物藥，19個是重組單克隆抗體，3個生物類似藥，3個疫苗（非重組），2個酶，1個細胞療法，1個ADC藥物，基因治療獲批為0。
全球約有1100種生物類似藥正在研發(fā)或銷售，其中近600種正在臨床試驗中或商業(yè)化銷售。CMO行業(yè)報告顯示生物類似藥業(yè)務(wù)增長約15%。生物類似藥主要市場是美國和西歐，有約80種生物類似藥被批準，其中FDA已經(jīng)批準了29款生物類似藥。
生物工藝加速技術(shù)創(chuàng)新
提高效率和生產(chǎn)力等的生物工藝創(chuàng)新方法將在未來幾年獲得更多的認可。當今被問及最需要哪些生物工藝創(chuàng)新時，受訪者大部分集中在連續(xù)生物工藝的各個方面。
? 超過 40% 的受訪者表示“上游：制造平臺/技術(shù)（連續(xù)加工除外”（42.2%）和“上游：連續(xù)加工/灌注”（40.1%）將成為明年測試評估的領(lǐng)先生物工藝系統(tǒng) .
? "自動化：生物過程控制和監(jiān)測"（占37.9%）也被認為是今年將進行評估的重要領(lǐng)域。
哺乳動物系統(tǒng)繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位
哺乳動物細胞培養(yǎng)繼續(xù)占據(jù)生物制藥的開發(fā)和制造主導(dǎo)地位，其中中國倉鼠卵巢（CHO）細胞系繼續(xù)徹底主導(dǎo)，，同時擁有最多的CMO，包括涌現(xiàn)大量針對新型療法CGT的CMO。同時其它哺乳動物細胞系也越來越多地被使用，例如，HEK293用于單克隆抗體和其他重組蛋白，現(xiàn)在也用于AAV和其他基因治療病毒載體制造。
一次性系統(tǒng)的接受度逐步提高
BioPlan預(yù)估≥85%的研發(fā)和臨床用生物藥物產(chǎn)品是涉及基于一次性系統(tǒng)進行生產(chǎn)制造。在接受調(diào)查的20多個SUS地區(qū)中，超過80%的受訪者表示目前大量使用一次性生物工藝設(shè)備。生物工藝行業(yè)的許多趨勢，包括一次性技術(shù)，都是由對提高生產(chǎn)率、質(zhì)量和降低制造過程中成本的持續(xù)需求所驅(qū)動。
不銹鋼生物反應(yīng)器規(guī)模尺寸更小
隨著一次性生產(chǎn)設(shè)施更多的上線，生產(chǎn)工廠中運行的不銹鋼生物反應(yīng)器體積規(guī)模正在逐步下降，尤其是更大規(guī)模的不銹鋼生物反應(yīng)器（≥2000升）。如今一次性生物反應(yīng)器在研發(fā)和早期臨床生產(chǎn)中廣泛使用，其中估計≥85%是使用一次性系統(tǒng)，目前使用一次性生物反應(yīng)器主流選擇通常是2000升。
但是不銹鋼生物反應(yīng)器仍然受到許多應(yīng)用的青睞，特別是在生物藥商業(yè)化生產(chǎn)中。選擇由可反復(fù)利用的不銹鋼生物反應(yīng)器生產(chǎn)設(shè)施通常更具成本效益。與2019年和2020年（14.8%）相比，2021年有25.0%的受訪者表示現(xiàn)在認為"建設(shè)新的不銹鋼設(shè)施"是一個非常重要的領(lǐng)域，以避免產(chǎn)能限制，這可能是對大規(guī)模、固定生產(chǎn)能力的需求的響應(yīng)，以應(yīng)對未來的大流行挑戰(zhàn)。
不銹鋼生物反應(yīng)器規(guī)模尺寸更小
在2021年的調(diào)查中，對CGT的生產(chǎn)制造設(shè)施能力的分析表明，其偏向于較低的生產(chǎn)規(guī)模。在涉及細胞療法的調(diào)查者中，47.7%的人報告的生物反應(yīng)器使用總?cè)萘康陀?00L，在涉及基因治療的調(diào)查者中，其比例更低為40.0%。受訪者認為基因治療設(shè)施的預(yù)估需求產(chǎn)能平均為2900升，細胞療法為2700升。%是使用一次性系統(tǒng)，目前使用一次性生物反應(yīng)器主流選擇通常是2000升。
BioPlan研究還表明，近90%的CGT開發(fā)人員更愿意通過CMO進行生產(chǎn)制造，但大多數(shù)人沒有在CMO中找到能滿足的所需專業(yè)知識、產(chǎn)能和/或設(shè)施，或者由于啟動新項目的等待時間較長而不愿意涉入該領(lǐng)域。因此傾向內(nèi)部自行建立商業(yè)生產(chǎn)基地， "內(nèi)包"趨勢是可能的。BioPlan同時正在密切關(guān)注這一趨勢變化。
中國成為生物制藥的主要新參與者
中國生物企業(yè)在歐美遞交的臨床IND試驗申請正在加速增長，中國申請美國IND的數(shù)量由2010年前的0-2個增長至2018年的33個。
BioPlan最近發(fā)布了一份關(guān)于中國CMO的報告（Growth of CMOs in China, June 2020）。中國CMO的數(shù)量和規(guī)模正在快速擴大，其主要原因包括。
? 更多的生物新藥和生物類似藥進入臨床階段；
? 中國生物醫(yī)藥的發(fā)展和商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)相對較新，前期會依賴CMO；
? 中國生物藥企數(shù)量越來越多，超過100家公司在研發(fā)單抗；
? 中國生物工藝總產(chǎn)能超過150萬升，約占全球9.2%（BioPlan報告）；
? 中國政府正在修訂醫(yī)藥法規(guī)，改變以前排除CMO或其它第三方生產(chǎn)生物藥物；
? 龐大的中國人口刺激了生物藥物市場的增長；
? 西方公司對將生物工藝外包給中國的興趣和期望正在增加。
總 結(jié)
COVID-19大流行帶來了全球性問題，許多行業(yè)在新冠疫情挑戰(zhàn)下發(fā)生了重大變化甚至是顛覆性改變。生物制藥/生物工藝行業(yè)在應(yīng)對這些挑戰(zhàn)方面相對有效，它表現(xiàn)出了靈活性，如繼續(xù)擴大生物藥物研發(fā)和生產(chǎn)設(shè)施、線上居家辦公、注重供應(yīng)鏈安全（生產(chǎn)基地由以前備貨6-12個月，改為12-18個月）、優(yōu)先考慮大流行相關(guān)的物料訂單供應(yīng)和研發(fā)投資合作。從長遠來看，生物行業(yè)如何處理所吸取的經(jīng)驗教訓(xùn)將有助于確保該行業(yè)為未來的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)做好準備。
針對COVID-19大流行對生物工藝行業(yè)的主要長期影響方面采訪結(jié)果顯示，≥50%的受訪者表示長期影響主要集中在更多的外包、供應(yīng)鏈的變化、更多的區(qū)域化、SUS供應(yīng)緊縮、當前供應(yīng)短缺惡化和不確定性。未來供應(yīng)鏈安全問題涉及物流、庫存、生產(chǎn)on-shoring、二級供應(yīng)商等，因此需要主動創(chuàng)建積極供應(yīng)鏈解決方案應(yīng)對挑戰(zhàn)，包括避免原材料短缺、物流、跨境庫存和倉儲、以及人員短缺。
備注：
本文內(nèi)容和圖表主要摘抄于Bioprocessonline和BioPlan Associates，參考資料信息如下：
Langer,E.S., et al.,Report and Survey of Biopharmaceutical Manufacturing Capacity and Production,18th annual edition, BioPlan Associates,Rockville,MD,April 2021,527 pages.
Smita Khanna,"2021's Bioprocessing Year In Review & 7 Key Takeaways”BioPlan Associates, January 11, 2022.
2022.07.26
2022.07.21
2022.09.13